Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Produkcja octanu ganireliksu cGMP|API antagonisty GnRH|Nauka-peptyd

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista GnRH do stymulacji jajników kontrolowanej rozrodem wspomaganym.Science-Peptide dostarcza octan Ganirelixu zgodnie ze standardem cGMP, z dojrzałym procesem, wyraźnymi profilami zanieczyszczeń, obsługuje deklaracje z Chin, USA i Europy i może autoryzować DMF. Zapraszamy do kontaktu z nami.

Ganirelix jest coraz częściej stosowany w dziedzinie wspomaganego rozrodu. Pacjentki poddawane zapłodnieniu in vitro muszą kontrolować stymulację jajników, aby zapobiec przedwczesnemu opróżnieniu pęcherzyków. Ganirelix jest „precyzyjnym przełącznikiem” - szybko-działającym, bez „efektu zaostrzenia” - i należy do tej samej klasy co cetroreliks, inny antagonista GnRH. Cetroreliks, kolejny antagonista GnRH.

 

Ma strukturę dekapeptydu z kilkoma nienaturalnymi aminokwasami w sekwencji: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (wysoka arginina). Modyfikacje te zapewniają mu wysokie powinowactwo do receptora GnRH, umiarkowany-okres półtrwania i można go wstrzykiwać podskórnie raz dziennie. Postać dawkowania to zazwyczaj fabrycznie napełniony wstrzykiwacz, który pacjent może podać w domu.

 

Science-Peptide pracuje nad peptydowymi API od ponad 20 lat, a my nad Ganirelixem od kilku lat. Trudności w syntezie tego peptydu polegają na wprowadzeniu wielu aminokwasów typu D- i L-Har, a także oddzieleniu zanieczyszczeń podczas oczyszczania. Obecnie mamy stabilną dostawę API octanu Ganirelixu od gramów do kilogramów, złożono wniosek do FDA DMF i wspieramy deklarację w Chinach, USA i Europie. W widmie zanieczyszczeń istnieją dojrzałe schematy kontroli izomerii różnicowej (wymiana D/L), brakujących peptydów i utlenionych zanieczyszczeń.

Czy Ganirelix jest cyklicznym dekapeptydem? W rzeczywistości jest to liniowy dekapeptyd bez wiązań dwusiarczkowych, o specjalnej strukturze: kilka pierwszych to aminokwasy typu D-, a dwa boczne łańcuchy lizyny w środku zawierają różne grupy acylujące (adamantanokarbyl i izonikotynoil).

Główne zastosowania kliniczne:

• Kontrolowana stymulacja jajników (COS): stosowana w cyklach IVF w celu tłumienia wczesnych szczytów LH i zapobiegania wczesnej owulacji pęcherzykowej. Rozpocznij w 5. lub 6. dniu cyklu stymulacji, aż do wywołania owulacji.
• Skojarzenie z FSH: W schemacie owulacji Ganirelix antagonizuje endogenną GnRH, umożliwiając bardziej kontrolowane działanie FSH.
• Nie nadaje się do długotrwałego-leczenia: krótki-okres półtrwania, odpowiedni wyłącznie do krótkotrwałego-stosowania.
• Z punktu widzenia API profil zanieczyszczeń Ganirelixu jest dość wyjątkowy: ze względu na wiele aminokwasów typu D-, kluczową domieszką jest izomeria różnicowa (np. zmiana typu D- z powrotem na typ L-). ponadto w przypadku miejsc acylacji-bocznych łańcuchów, jeśli acylowanie jest niekompletne lub nieprawidłowo acylowane, zostanie wygenerowany szereg powiązanych zanieczyszczeń. Włożyliśmy wiele wysiłku w te obszary.

1. Proces jest dojrzały, z rdzeniem D-aminokwasów i diacylacją
Trudności w syntezie Ganirelixu polegają na tym, że wiele aminokwasów typu D- nie jest sprzęganych tak skutecznie jak aminokwasy typu L-, a dwa boczne łańcuchy lizyny muszą być przyłączone do różnych grup acylujących (odpowiednio kwas adamantanokarboksylowy i kwas izonikotynowy). Zastosowaliśmy następującą strategię:

• Synteza na fazie stałej: strategia Fmoc, sprzęganie aminokwasów typu D- przez dłuższy czas, w razie potrzeby podwójne sprzęganie.
• Zabezpieczenie ortogonalne: Dwie lizyny odbezpieczono różnymi grupami zabezpieczającymi (np. Mtt i Dde), a dwie grupy acylowe połączono sekwencyjnie po odbezpieczeniu, aby uniknąć reakcji krzyżowej.
• Oczyszczanie: Przeprowadzono wielo-etapową preparatywną HPLC w celu czystego oddzielenia różnicowych izomerów, brakujących peptydów i produktów monoacylowanych (przyłączono tylko jedną grupę acylową).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, a izomeryzacja różnicowa wynosiła<0.10% in several successive batches.

2. Kontrola jakości ze szczególnym uwzględnieniem izomerów różnicowych i zanieczyszczeń monoacylowanych
Każda partia zostaje dopuszczona do badań zgodnie z cGMP, uwzględniając wymagania USP/EP, przy czym szczególną uwagę zwracamy na:

• Czystość: HPLC Większa lub równa 99,0%, aktualna partia 99,2% -99,5%.
• Izomeria różnicowa: aminokwasy typu D- mogą racemizować do typu L-. Rozdzieliliśmy je na zastrzeżonej kolumnie chiralnej z kontrolą<0.10%.
• Zanieczyszczenia monoacylowane: półprodukty z przyłączonym wyłącznie adamantanokarbonylem lub tylko izonikotynoilem. Kontrolowane do<0.15%.
• Brakujące peptydy: często brakujące miejsca z kontrolami, całkowita liczba brakujących peptydów<0.5%.
• Zanieczyszczenia utleniające: tyrozyna, tryptofan po kolei? W Ganirelixie nie ma tryptofanu, ale tyrozyna może zostać utleniona, kontrola<0.10%.
• Endotoksyna:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilność zapewniana jest zarówno długoterminowo, jak i w trybie przyspieszonym, przy 24-36-miesięcznym okresie ponownego testowania. Metody są walidowane.

3. W pełni udokumentowane i złożone w DMF

• Informacje raportowe można wykorzystać bezpośrednio: raport z rozwoju procesu (w tym kluczowe parametry etapu diacylowania), program i raport z walidacji procesu, walidacja metody analitycznej, dane dotyczące stabilności, profilowanie zanieczyszczeń (izomery różnicowe, zanieczyszczenia monoacylowane itp.), potwierdzenie strukturalne (NMR, MS, IR) i zapisy produkcji seryjnej. Współpracuj przy-audytach na miejscu.

DMF został zgłoszony do amerykańskiej FDA i może zostać dopuszczony do stosowania w Chinach, USA i Europie.

4. Łańcuch dostaw, magazynowanie materiałów specjalnych

• Ganirelix wykorzystuje szereg wyspecjalizowanych aminokwasów: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, a także dwa odczynniki acylujące. Dostawców tych materiałów jest niewielu, dlatego zawczasu zrobiliśmy zapasy bezpieczeństwa i zakupiliśmy je z dwóch źródeł.

• Zakład produkcyjny 10 akrów, standardy cGMP, zgodność z FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Instalacja do syntezy: automatyczna synteza w fazie stałej, pojemność 100 kg
• Warsztaty oczyszczania: wiele zestawów preparatywnej HPLC
• Liofilizator-warsztat suszenia: 30 metrów kwadratowych +, przemysłowa-liofilizatorka
• Obszar czysty: klasa ISO 7/8
• Laboratorium kontroli jakości: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kolumny chiralne
• System jakości: kontrola zmian, zarządzanie odchyleniami, CAPA, audyt dostawcy, roczny przegląd jakości. Współpracował z FDA, EMA, NMPA przy-audytach obiektów.

Krajowa firma farmaceutyczna, ocena konsystencji wtrysku Ganirelix: stosowane wcześniej surowce charakteryzowały się dużymi wahaniami izomeryzacji różnicowej. Dostarczyliśmy trzy partie walidacyjne, a izomeryzacja różnicowa ustabilizowała się na poziomie mniejszym niż 0,06%, a także zapewniliśmy kontrolę i potwierdzenie struktury. Pomyślnie przeszli ocenę i teraz dokonują stałych zakupów co miesiąc.

Europejska firma produkująca leki generyczne: potrzebuje Ganirelix API do zgłoszenia ANDA. Autoryzowaliśmy DMF i współpracowaliśmy z audytem EMA. Audytor skupił się na kontroli zanieczyszczeń monoacylowanych - przedstawiliśmy ortogonalną strategię ochrony i dane z walidacji usuwania oczyszczania. Audyt przeszedł pomyślnie, a API zostało dostarczone wyłącznie przez nas.

Amerykańska firma farmaceutyczna: opracowuje wstępnie napełniony wstrzykiwacz Ganirelix, potrzebuje API o wysokiej czystości i niskiej zawartości endotoksyn. Dostarczyliśmy cztery partie z rzędu o czystości 99,3% -99,5% i endotoksynie<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix to kluczowy lek we wspomaganym rozrodzie, o złożonej strukturze i wysokich wymaganiach w zakresie kontroli zanieczyszczeń. Posiadamy wieloletnie doświadczenie w tym gatunku, stabilny proces i kompletną dokumentację. Jeśli opracowujesz preparaty Ganirelix i potrzebujesz API, zapraszamy do kontaktu.