Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Produkcja cGMP octanu cetroreliksu|API antagonisty GnRH|Nauka-peptyd

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Antagonista GnRH do kontrolowanej stymulacji jajników we wspomaganym rozrodzie. Nauka-Peptyd zapewnia zgodny z cGMP octan cetroreliksu, charakteryzujący się dojrzałym procesem, wyraźnym profilem zanieczyszczeń, możliwością składania wniosków w Chinach-USA-UE oraz autoryzacją DMF. Zapraszamy do kontaktu.

Cetrorelix, podobnie jak Ganirelix, jest antagonistą GnRH stosowanym w cyklach IVF w celu zapobiegania przedwczesnej owulacji pęcherzyków. Często porównuje się te dwa leki razem - Cetroreliks ma nieco dłuższy-okres półtrwania, jest podawany raz dziennie i charakteryzuje się łagodnym działaniem, bez „efektu zapłonu”.

 

Cetroreliks jest dekapeptydem, liniowym, bez wiązań dwusiarczkowych. W sekwencji występuje specjalny aminokwas: D-Cit (D-rodzaj cytruliny). Taka struktura nie występuje w naturalnych peptydach, dlatego jest syntetyzowana przy użyciu specjalistycznych surowców. Dostępny jest w postaci liofilizowanego proszku, który przed użyciem rozpuszcza się w rozpuszczalniku i wstrzykuje podskórnie.

 

Science-Peptide pracuje nad peptydowymi API od ponad 20 lat, a my nad cetroreliksem od ładnych kilku lat. Trudność tego peptydu polega na wprowadzeniu D-Cit i różnicowej izomeryzacji spowodowanej przez wiele aminokwasów typu D-. Obecnie API octanu Cetroreliksu może być dostarczane w sposób stabilny od gramów do kilogramów, a FDA DMF została złożona, wspierając deklarację Chin, Stanów Zjednoczonych i Europy. W spektrum zanieczyszczeń znajdują się dojrzałe roztwory kontrolne dla zróżnicowanych izomerów, brakujących peptydów i utlenionych zanieczyszczeń.

W porównaniu z Ganirelixem, Cetrorelix nie ma modyfikacji acylowania-łańcucha bocznego, ale zastępuje D-Lys (karboksylan adamantanu) i inne struktury Ganireliksu przez D-Cit. Dlatego jego synteza jest stosunkowo prostsza (mniej dwóch etapów modyfikacji łańcucha bocznego), ale wymagania dotyczące sprzęgania D-Cit są wysokie.

Główne zastosowania kliniczne:

• Kontrolowana stymulacja jajników (COS): stosowana w cyklach IVF w celu tłumienia wczesnych szczytów LH i zapobiegania wczesnej owulacji pęcherzykowej. Zwykle rozpoczyna się w 5. lub 6. dniu cyklu stymulacji.
• W połączeniu z FSH: dla bardziej kontrolowanego efektu promowania owulacji.
• Postać dawkowania: proszek liofilizowany, przed użyciem rozpuścić w rozpuszczalniku.

Z punktu widzenia API profil zanieczyszczeń Cetrorelixu skupia się na zróżnicowanych izomerach (D-aminokwas do L-aminokwas), produktach ubocznych związanych z D-Cit-(np. degradacja bocznego-łańcucha cytruliny) i brakujących peptydach. W tych obszarach zebraliśmy wiele doświadczeń.

1. Proces jest dojrzały i kluczem jest D-Cit
Trudności w syntezie cetroreliksu polegają głównie na: wielu aminokwasach typu D- (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala) oraz łańcuchu bocznym (grupa mocznikowa) D-Cit nie jest stabilizowany przez mocne kwasy. Strategia, którą zastosowaliśmy:

• Synteza na fazie stałej: strategia Fmoc, sprzęganie aminokwasów typu D- przez dłuższy czas, w razie potrzeby podwójne sprzęganie.
• D-Ochrona Cit: Wybierając grupy zabezpieczające-łańcuch boczny, należy unikać warunków rozszczepiania silnym kwasem, aby zapobiec degradacji grupy mocznikowej. Stosujemy Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH lub podobną grupę zabezpieczającą, która ma dobrą stabilność podczas rozszczepiania TFA.
• Oczyszczanie: przeprowadzono wielo-etapową HPLC w celu oddzielenia różnicowych izomerów, brakujących peptydów i produktów degradacji D-Cit.
• Dane walidacyjne procesu: Czystość ustabilizowała się na poziomie 99,0% lub wyższym w kolejnych partiach, przy zróżnicowanej izomerii<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kontrola jakości, ze szczególnym uwzględnieniem izomerii różniczkowej i stabilności D-Cit
Każda partia zostaje dopuszczona do badań zgodnie z cGMP, uwzględniając wymagania USP/EP, przy czym szczególną uwagę zwracamy na:

• Czystość: HPLC Większa lub równa 99,0%, aktualna partia 99,2% -99,5%.
• Izomeria różnicowa: aminokwasy typu D- mogą być racemiczne. Rozdzieliliśmy je na zastrzeżonej kolumnie chiralnej z kontrolą<0.10%.
• D-Zanieczyszczenia degradacji Cytruliny: np. produkty deaminacji łańcucha bocznego cytruliny lub produkty cyklizacji. Kontrolowane o godz<0.15%.
• Brakujące peptydy: często brakujące miejsca z kontrolami, całkowita liczba brakujących peptydów<0.5%.
• Zanieczyszczenia utleniające: tyrozyna, tryptofan po kolei? Cetroreliks nie zawiera tryptofanu, ale tyrozyna może ulegać utlenieniu, kontrola<0.10%.
• Endotoksyna:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilność zapewniana jest zarówno długoterminowo, jak i w trybie przyspieszonym, przy 24-36-miesięcznym okresie ponownego testowania. Metody są walidowane.

3. W pełni udokumentowane i złożone w DMF

• Informacje raportowane można wykorzystać bezpośrednio: raport z rozwoju procesu (w tym strategia ochrony D-Cit), program i raport walidacji procesu, walidacja metody analitycznej, dane dotyczące stabilności, profilowanie zanieczyszczeń (izomery różnicowe, produkty degradacji D-Cit itp.), potwierdzenie strukturalne (NMR, MS, IR) i zapisy produkcji seryjnej. Współpracuj przy-audytach na miejscu.

DMF został zgłoszony do amerykańskiej FDA i jest dopuszczony do stosowania w Chinach, USA i Europie.

4. Łańcuch dostaw, magazynowanie materiałów specjalnych

• Cetroreliks wykorzystuje szereg specjalnych aminokwasów: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, a dostawców tych materiałów jest tylko kilku, dlatego z wyprzedzeniem przygotowaliśmy zapas bezpieczeństwa i zakupiliśmy z dwóch źródeł.

• Zakład produkcyjny 10 akrów, standardy cGMP, zgodność z FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Instalacja do syntezy: automatyczna synteza w fazie stałej, pojemność 100 kg
• Warsztaty oczyszczania: wiele zestawów preparatywnej HPLC
• Liofilizator-warsztat suszenia: 30 metrów kwadratowych +, przemysłowa-liofilizatorka
• Obszar czysty: klasa ISO 7/8
• Laboratorium kontroli jakości: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kolumny chiralne
• System jakości: kontrola zmian, zarządzanie odchyleniami, CAPA, audyt dostawcy, roczny przegląd jakości. Współpracował z FDA, EMA, NMPA przy-audytach obiektów.

Krajowe przedsiębiorstwa farmaceutyczne, ocena konsystencji liofilizowanego proszku cetroreliksu do wstrzykiwań: użyte wcześniej surowce podlegały dużym wahaniom w izomerii różnicowej. Dostarczyliśmy trzy partie do walidacji, a izomeryzacja różnicowa ustabilizowała się na poziomie poniżej 0,07%. Dostarczyliśmy także produkt kontrolny zanieczyszczeń degradacji D-Cit i potwierdzający strukturę. Pomyślnie przeszli ocenę i teraz dokonują stałych zakupów co miesiąc.

Cetroreliks to powszechnie stosowany lek we wspomaganym rozrodzie, o złożonej strukturze, a kluczem jest stabilność D-Cit. Zgromadziliśmy duże doświadczenie w tego rodzaju produktach, dzięki stabilnemu procesowi, dokładnej kontroli zanieczyszczeń i kompletnym dokumentom. Jeśli opracowujesz preparaty Cetrorelix i potrzebujesz API, skontaktuj się z nami.