Tiostrepton

Tiostrepton|Inhibitor FOXM1|Kompleks YAP/TEAD/FOXM1|Peptyd przeciwnowotworowy|Nauka-Peptyd

【Właściwości】Biały lub prawie-biały proszek
【Czystość】 Większa lub równa 95%
【Opakowanie】 5 mg, 10 mg
【Przechowywanie】 2-8 stopni, przechowywanie -20 stopni, zamknięte przechowywanie
【Więcej informacji] Cena peptydu, informacje o sekwencji, struktura chemiczna, masa cząsteczkowa, literatura naukowa, prosimy o kontakt e-mailem

Tiostrepton (TST), tiazolowy cykliczny antybiotyk peptydowy ze Streptomyces, został niedawno zidentyfikowany jako specyficzny inhibitor czynnika transkrypcyjnego FOXM1, który jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym onkogenu, regulującym progresję cyklu komórkowego, stabilność genomu i naprawę DNA, i ulega silnej ekspresji w różnych nowotworach i jest ściśle powiązany z powstawaniem nowotworów, postępem i opornością na leki. Związek ten bezpośrednio wiąże się z białkiem FOXM1, zmniejsza jego aktywność transkrypcyjną i-reguluje w dół ekspresję FOXM1 na poziomie transkrypcji i promotora; FOXM1 wiąże się z kompleksem transkrypcyjnym YAP/TEAD i razem odgrywają rolę transkrypcyjną w regionach regulacyjnych genów kontrolowanych-cyklem komórkowym, wpływając na proliferację komórek. Opierając się na powyższym mechanizmie, antybiotyk ten wykazuje szeroki zakres zastosowań w-badaniach przeciwnowotworowych.

Badanie mechanizmu bezpośredniego celowania w FOXM1
Badanie opublikowane w Nature Chemistry w 2011 roku wykazało, że tiostrepton bezpośrednio oddziałuje z białkiem FOXM1 w ludzkich komórkach raka piersi MCF-7. Analiza biofizyczna wykazała, że ​​wiąże się on specyficznie z FOXM1 i hamuje wiązanie FOXM1 z docelowymi miejscami genomowymi w testach komórkowych. Badanie to jest pierwszym, które wyjaśnia sposób działania tego związku w celowaniu w FOXM1 na poziomie molekularnym. Inne badanie wykazało, że obniża ono-poziom białka FOXM1 poprzez mechanizmy-zależne od redoks i proteasomu-, a tej regulacji zapobiegają przeciwutleniacz NAC i inhibitor proteasomu MG132.

Badania kompleksu transkrypcyjnego YAP/TEAD/FOXM1
Badanie z 2017 roku opublikowane w Gastroenterology wykazało, że w komórkach raka wątrobowokomórkowego YAP/TEAD4 steruje profilami ekspresji genów niestabilności chromosomowej poprzez indukcję i wiązanie FOXM1. Hamowanie FOXM1 za pomocą tiostreptonu lub blokada interakcji YAP-TEAD4 z werteporfiną zmniejsza wzór ekspresji genu niestabilności chromosomalnej. Wstrzyknięcie tego środka myszom transgenicznym YAPS127A zmniejszyło przerost wątroby i oznaki niestabilności chromosomów, co sugeruje, że celowanie w ten kompleks może stanowić nową strategię leczenia raka wątrobowokomórkowego.

Indukcja zatrzymania cyklu komórkowego i badania apoptozy
Tiostrepton selektywnie indukował zatrzymanie cyklu komórkowego raka piersi w fazach G₁ i S i prowadził do śmierci komórek poprzez-regulację w dół FOXM1, podczas gdy nie miał wpływu na ekspresję i proliferację FOXM1 w nie-transformowanych komórkach nabłonka sutka MCF-10A, wykazując selektywną toksyczność wobec komórek nowotworowych. W raku płaskonabłonkowym krtani (LSCC) związek ten hamował żywotność komórek w sposób zależny od dawki- i czasu-, indukował zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie S- i hamowanie syntezy DNA oraz indukował apoptozę poprzez wewnętrzny szlak kaspazy zależny od mitochondriów i szlak zewnętrzny zależny od Fas. W modelu ksenoprzeszczepu LSCC nagiej myszy leczenie tym antybiotykiem znacząco hamowało powstawanie nowotworów, proliferację i indukowaną apoptozę.

Badanie potrójnie negatywnego raka piersi (TNBC).
W komórkach MDA-MB-231 TNBC tiostrepton indukował nieprawidłowości wrzeciona mitotycznego, zatrzymanie mitozy i apoptotyczną śmierć komórek, znacząco zwiększał cytotoksyczność paklitakselu i pozostawał skuteczny w liniach komórkowych opornych na paklitaksel. Badanie przeprowadzone w 2022 r. wykazało, że sam ten środek znacząco hamował wzrost nowotworu, przerzuty do płuc i liczbę ognisk nowotworowych w syngenicznym modelu przeszczepu 4T1 TNBC oraz hamował ekspresję FoxM1.

Badania dotyczące zażywania leków skojarzonych i odwracania oporności na leki
Tiostrepton w połączeniu z inhibitorem PARP Olaparibem powodował większe zmniejszenie żywotności komórek raka piersi poprzez zwiększenie liczby pęknięć-dwuniciowych DNA w porównaniu z pojedynczym lekiem. W przypadku raka jajnika opornego na chemioterapię związek ten-regulował w dół-FOXM1 i jego dalsze cele CCNB1 i CDC25B oraz wykazywał działanie synergistyczne w połączeniu z paklitakselem i cisplatyną. Ponadto zmniejszał-ekspresję markerów komórek macierzystych kostniakomięsaka i zwiększał wrażliwość leku na cisplatynę.

Badania nad innymi typami nowotworów
Tiostrepton promuje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną-w raku dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych poprzez przeprogramowanie makrofagów związanych z nowotworem, spolaryzowanych w kierunku fenotypu M1, za pośrednictwem FOXM1-. W raku żołądka hamowanie indukowanego przez FOXM1 stresu oksydacyjnego, autofagii i apoptozy znacząco spowalniało proliferację, migrację, inwazję i angiogenezę komórek. W podskórnym modelu ksenoprzeszczepu raka trzustki leczenie tym antybiotykiem w dawce 17 mg/kg znacząco hamowało wzrost guza.